Две линии иммунной обороны. От фундаментальных исследований к медицинскому использованию
Медицина и общество Статьи
Нобелевская премия по физиологии и медицине 2011 года
2011-10-10В этом году лауреатами Нобелевской премии по физиологии и медицине стали сразу трое учёных: Брюс Бетлер (Bruce Beutler), Жюль Хоффманн (Jules Hoffmann) и Ральф Cтейнман (Ralph Steinman). Всем им премия была присуждена за исследования систем врожденного и приобретенного иммунитета, благодаря которым живые организмы могут бороться за свое место под солнцем в мире, полном опасных бактерий, вирусов и других патогенов. Планировалось, что половину денежной награды общим размером в 10 млн. шведских крон (1,4 млн. долларов США) разделят между собой Брюс Бётлер и Жюль Хоффманн, а вторую половину (5 млн. шведских крон) торжественно вручат Ральфу Стейнману за его вклад в изучение дендритных клеток и их роли в регуляции адаптивного иммунного ответа. Однако, к сожалению, 30 сентября была обнародована новость о кончине 68-летнего учёного от рака поджелудочной железы. Исследователь не дожил до радостной новости всего нескольких дней. Ральф Стейнман родился в Монреале (Канада) в 1943 году, здесь же активно изучал биологию и химию. С 1988 года он являлся профессором иммунологии в Университете Рокфеллера в Нью-Йорке (США), а также директором Центра иммунологии и иммунных болезней этого учебного заведения. Согласно правилам, Нобелевская премия не присуждается посмертно, но в этот раз для Стеймана было сделано исключение, и он сохранил за собой звание лауреата.
Жителям России особенно приятно будет узнать (а тем, кто уже знает - вспомнить), что первая Нобелевская премия в области физиологии и медицины за исследования иммунитета была присуждена русско-французскому биологу Илье Ильичу Мечникову в 1908 году. Он лично настоял на том, чтобы награда была отнесена в копилку российских, а не французских достижений. Но, к величайшему сожалению, повторить успеха Мечникова нашим учёным-медикам с тех пор ни разу не удалось, Нобелевская премия по физиологии в России всего одна. В 1882 году Илья Ильич обнаружил явление фагоцитоза и разработал на основе его изучения сравнительную патологию воспаления, а в дальнейшем и фагоцитарную теорию иммунитета, за что и был премирован совместно с Паулем Эрлихом.
Фагоцитоз - процесс, при котором специально предназначенные для этого клетки крови и тканей организма (фагоциты) захватывают и переваривают возбудителей инфекционных заболеваний, а также отмершие клетки. По сути, фагоциты - клетки, которые защищают организм от бактерий и вирусов.
Брюс Бетлер и Жюль Хоффманн удостоились награды за исследования врождённого иммунитета. Он представляет собой самую древнюю форму иммунитета: защитную реакцию организма на внешнее вторжение по типовым антигенам, то есть веществам, характерным для опасных организмов. Врождённая защита присутствует у всех животных и растений, а у некоторых групп организмов (например, насекомых) является основной. На её вооружении есть клеточный компонент (фагоциты, гранулоциты) и гуморальный (лизоцим, интерфероны, система комплемента, медиаторы воспаления). Полем битвы между патогенами и защитниками организма становятся очаги воспаления. Бетлер и Хоффманн исследовали, как включается эта система и как она после этого функционирует. Учёные, в частности, доказали, что опасные для организма бактерии распознаются иммунной системой благодаря находящимся на поверхности бактериальных клеток сложным молекулам - липополисахаридам.
К сожалению, врождённый иммунитет не всегда оказывается на высоте, в результате чего к «битве» присоединяется приобретённый. Эту форму защиты изучал Ральф Стейман . Она более поздняя и сложная в эволюционном отношении. Еще в 1973 году ученый обнаружил новый тип клеток иммунной системы - так называемые дендритные клетки. Долгие годы специалист изучал их свойства и особенности работы и, в итоге, доказал, что дендритные клетки активируют Т-лимфоциты. Функцией последних является определение вторгшихся в организм опасных агентов. Задача усложняется тем, что на каждого такого агента у нашего организма припасён специфический ответ. Но как определить, какой именно «враг» вторгся на нашу территорию? Вот тут-то на помощь и приходят дендроциты (клетки Лангерганса), которые занимаются анализом и передачей информации. Они захватывают из окружающей среды фрагменты бактерий и, впоследствии, выносят их на свою поверхность для того, чтобы лимфоциты смогли «проанализировать» материал и «принять решение» о дальнейших действиях.
Работы Хоффмана, Бётлера и Стейнмана в совокупности с исследованиями других ученых позволили ещё лучше понять, каковы механизмы работы иммунной системы. Новые знания, как ожидается, помогут разработать более эффективные стратегии вакцинации, дадут возможность изучить природу аутоиммунных заболеваний и научиться активировать дендритные клетки в целях борьбы с раком.
Фото с сайта Нобелевской премии (www.nobelprize.org)
Октябрь – время присуждения Нобелевской премии. Самая известная международная премия памяти А. Нобеля вручается с 1901 года «тем, кто в течение предыдущего года принес наибольшую пользу человечеству». Размер её составляет 1,45 миллионов долларов. Уже известны имена самых достойных кандидатов 2011 года в области физики, химии, физиологии или медицины, литературы, мира и экономики.
Нобелевская премия по физике
Премия по физике была присуждена американцам Саулу Перлмуттеру и Адаму Рису и американо-австралийскому исследователю Брайану Шмидту «за открытие ускорения при расширении Вселенной путем наблюдения за сверхновыми звёздами». Ученые изучали взрывающиеся звёзды и выяснили, что Вселенная расширяется с ускорением.
Нобелевская премия по химии
Лауреатом Нобелевской премии по химии 2011 года «за открытие квазикристаллов» стал 70-летний израильтянин Дэниэль Шехтман. Учёный эмпирически подтвердил существование твердых тел, которые обладает осью симметрии, запрещенной в классической кристаллографии - квазикристаллов. В природе исследуемое вещество было обнаружено на Корякском нагорье (Россия).
Нобелевская премия по медицине
Нобелевской премии по медицине или физиологии были удостоены Ральф Стейнмен из Канады, Брюс Бойтлер из США и Жюль Хофман из Люксембурга. Ральф Стейнмен не дожил до вручения премии всего несколько дней, но награда была вручена его родственникам. По словам представителя Нобелевского комитета, «нынешние лауреаты совершили революцию в изучении иммунитета, нам открылись новые возможности лечения многих болезней».
Нобелевская премия по литературе
Нобелевской премию по литературе получил шведский поэт Томас Транстремер «за то, что «своими насыщенными, светлыми образами предлагает нам свежий взгляд на действительность». Поэт волнуют вопросы бытия и вечные темы жизни, смерти, любви, предназначения. Интересно, что ряд стихотворений Томаса Транстремера посвящён Николаю Гоголю.
Нобелевская премия мира
Впервые в истории Нобелевская премия мира была присуждена сразу трём женщинам: Таваккуль Карман из Йемена и двум либерийкам Элен Джонсон Сирлиф и Лейме Гбови. Нобелевский комитет оценил их вклад в «мирную борьбу за безопасность женщин и их право в полной мере участвовать в работе по строительству мира».
В 2005 году Элен Джонсон Сирлиф стала первой африканкой, избранной президентом. За время своего правления президент активно занималась мирным развитием страны и ее экономическим ростом, укрепляя права женщин.
Гбови «мобилизовала и организовала женщин разной национальности и вероисповедания, положив конец длительной гражданской войне в Либерии и обеспечив участие женщин в выборах».
Карман принимала активное участие в борьбе за права женщин и демократию в Йемене и основала группу «Женщины-журналисты без цепей» (Women Journalists Without Chains – WJWC).
Нобелевская премия по экономике
Мемориальную Нобелевскую премию по экономике получили американцы - Томас Сарджентиз Нью-Йоркского университета и Кристофер Симс из Принстона. Строго научно исследования ученых-экономистов можно обозначить как применение структурной макроэконометрики для анализа постоянных изменений в экономической политике (Сарджент) и анализ влияния временных изменений в экономической политике на экономику (Симс). В своих работах учёные исследовали проблемы безработицы и гиперинфляции.
сайт предлагает школьникам сделать первый шаг к Нобелевской премии. Онлайн репетиторы готовы помочь при решении даже самых сложных и запутанных задач по математике, физике и химии. Для каждого, прошедшего регистрацию на сайте, бесплатное пробное 25-минутное занятие . Занимайтесь бесплатно, выбирайте подходящий тарифный план и получайте квалифицированную помощь по любому предмету школьной программы.
Каждый год в октябре весь ученый мир, затаив дыхание, ждет новостей из Стокгольма. Там шведская Королевская академия наук решает, кто в этом году будет удостоен самой престижной научной награды — Нобелевской премии по естественным наукам.
По традиции первыми объявляют лауреатов в номинации «физиология или медицина», на следующий день — в номинации «физика», а еще днем позже — «химия».
Вопросы иммунитета
Третьего октября Нобелевская ассамблея Каролинского института сообщила о награждении профессора Страсбургского университета, экс-президента Французской академии наук и иностранного члена РАН Жюля Хоффмана, руководителя Отделения генетики калифорнийского Института Скриппса Брюса Алана Бётлера — «за открытия, касающиеся активации врожденного иммунитета», и профессора Рокфеллеровского университета Ральфа Марвина Стейнмана, скончавшегося 30 сентября от рака поджелудочной железы (в последние десятилетия Нобелевские премии не присуждают посмертно, однако во время голосования Стейнман еще был жив) — «за открытие дендритных клеток и их роли в приобретенном иммунитете».
Не только на мухах
Группа Бойтлера опубликовала свои результаты в 1998 году в журнале Science. В перечне авторов этой статьи первым указан петербургский химик Александр Полторак, который ныне руководит лабораториями в бостонском Университете Тафтса и в Петрозаводском университете.
Александр Полторак рассказал «Популярной механике», что еще до того, как их группа приступила к исследованиям, было известно, что ген, который запускает синтез искомого рецептора, у мышей локализован на четвертой хромосоме. Была также получена линия мышей, у которых инъекции больших доз липополисахаридов не вызывали воспалительных реакций, ведущих к септическому шоку. Такой результат было естественно объяснить мутацией гена, приводящей к поломке рецептора. Бойтлер и его сотрудники провели тщательное картирование интересующего их участка четвертой хромосомы мышей-мутантов и таким образом идентифицировали искомый ген. Дальнейшее было делом техники, причем весьма изощренной.
Врожденного…
Одна из главных задач иммунологии состоит в изучении механизмов, посредством которых организм реагирует на биохимические сигналы, поступающие из окружающей среды. Исследования Хоффмана и Бётлера прояснили, каким образом животные, в том числе и человек, распознают липополисахариды — длинные молекулы, состоящие из углеводов и жировых остатков. Эти биополимеры содержатся в клеточных стенках грамотрицательных бактерий, таких как кишечная палочка, сальмонелла и возбудитель чумы. При попадании в кровь липополисахариды вызывают различные острые реакции — в частности, резко повышают температуру и снижают артериальное давление. Поэтому их давно причислили к эндотоксинам, одной из разновидностей бактериальных ядов. В конце 1980-х годов американский иммунолог Чарльз Джейнвэй предположил, что организм обладает специализированными рецепторами, которые распознают опасные вещества бактериального происхождения и мобилизуют иммунную систему на защиту от этих токсинов. Отсюда следовало, что должны существовать рецепторы, реагирующие на липополисахариды. Работы Хоффмана и Бётлера привели к открытию этих рецепторов.
Хоффман и его коллеги изучали иммунные реакции мух-дрозофил. В ходе этих исследований они пользовались мутантными линиями этих насекомых, полученными в лаборатории крупного немецкого биолога Кристиан Нусслайн-Фольхард, лауреата Нобелевской премии 1995 года. Одна из этих линий несла мутацию гена Toll, вызывающую специфические аномалии эмбрионального развития. Ученые подозревали, что молекулярные сигналы, управляющие формированием брюшной и спинной стороны эмбриона, сходны с сигналами, запускающими иммунную систему. Поэтому Хоффман решил проверить, не задействован ли ген Toll в ее работе. Он выяснил, что мутантные мухи гибнут от грибка Aspergillus fumigatus, против которого бессильна их иммунная система. Как оказалось, ген Toll запускает синтез одноименного белка-рецептора, который располагается на внешней мембране клеток дрозофил и вместе с другим протеином участвует в распознавании грибковых клеток и активировании иммунной системы. Это открытие в 1996 году было опубликовано в журнале Cell.
В середине 1990-х годов гомологи рецептора Toll нашли и у млекопитающих, их назвали толл-подобными рецепторами (Toll-like receptors, TLR). Однако поначалу никто не знал, распознают ли они патогенные микробы. Ответ на этот вопрос был найден в лаборатории Бётлера. Его сотрудники в течение нескольких лет изучали развитие септического шока у мышей при заражении грамотрицательными бактериями. Были основания предполагать, что за возникновение шока отвечает рецептор, реагирующий на липополисахариды. Бётлер и его сотрудники выявили и этот рецептор, и его ген. Он относится к семейству толл-подобных рецепторов, где ему присвоен четвертый номер (TLR-4). Тем самым команда Бётлера подтвердила гипотезу Джейнвэя и проложила путь к пониманию роли TLR в иммунных реакциях.
К настоящему времени у млекопитающих обнаружено уже тринадцать толл-подобных рецепторов, причем десять из них — у человека. Они распознают не одни лишь липополисахариды, но и другие биомолекулы, в частности, нуклеиновые кислоты вирусов и бактерий. Эти рецепторы задействованы в работе обоих видов иммунитета: врожденного неспецифического, которым обладают все животные, и специфического, который имеется лишь у позвоночных (такой иммунитет, который также называют адаптивным, приобретается и закрепляется в результате контакта организма с окружающей средой). Открытие и изучение функций TLR заметно ускорило прогресс иммунологии.
…и приобретенного
Ральф Стейнман обнаружил неизвестную ранее разновидность клеток, причастных к формированию адаптивного иммунитета. Таких клеток уже открыто великое множество, хотя, по всей вероятности, далеко не все. Называются они иммунокомпетентными клетками, или иммуноцитами. Функции иммуноцитов разнообразны: одни нейтрализуют или уничтожают интервентов, вторгающихся в организм, вторые им в этом помогают, третьи хранят информацию о непрошеных гостях и обеспечивают организм иммунологической памятью. Есть также клетки, которые перерабатывают чужеродные вещества-антигены и представляют их фрагменты для распознавания другим иммуноцитам (эти клетки также секретируют биологически активные молекулы, активирующие их партнеров по иммунной защите, Т-лимфоциты и В-лимфоциты). Стейнман с начала 1970-х искал такие вспомогательные клетки (accessory cells). В 1973 году он и Занвил Кон сообщили, что обнаружили в селезенке мышей ранее неизвестные клетки этого типа, имеющие на внешних мембранах многочисленные выросты, похожие на древесные сучья. Из-за этого сходства он назвал их дендритными. Стейнман экспериментально доказал, что дендритные клетки запрограммированы на выработку цитокинов, сигнальных веществ, активирующих Т-лимфоциты. Сейчас известно, что дендритные клетки патрулируют в тканях и органах млекопитающих и отслеживают появившиеся антигены. Есть у них и иные иммунологические функции, так что это клетки-многостаночники. Следует отметить, что стратегия поведения, избираемая дендритными клетками, зависит и от химических сигналов, полученных с помощью толл-подобных рецепторов.
Исследования Стейнмана, Хоффмана и Бётлера изначально проходили по ведомству фундаментальной науки, однако со временем они привели к разработке нескольких экспериментальных вакцин, в том числе и противораковых. Результаты опытов на животных позволяют надеяться, что на основе этих открытий будут созданы новые методы лечения аутоиммунных заболеваний и подавления воспалительных процессов. В общем, это исследование — золотое дно, сокровища которого еще далеко не исчерпаны.
А все-таки она ускоряется
Нобелевскую премию по физике Королевская академия наук Швеции присудила астрофизику из Национальной лаборатории имени Лоуренса в Беркли Солу Перлмуттеру, профессору Университета Джонса Хопкинса Адаму Риссу и профессору Национального университета Австралии Брайану Шмидту «за открытие ускоряющегося расширения Вселенной, осуществленное в ходе наблюдения далеких сверхновых».
Ответы и новые вопросы
Директор Института космологии при университете Тафтса Александр Виленкин в беседе с «ПМ» назвал работы Нобелевских лауреатов 2011 года великим достижением астрономии XX века, научная значимость которого следует за открытием расширения Вселенной:
«Оно не только устранило прежние трудности, но и поставило новые задачи фундаментальной важности. Нынешняя плотность темной энергии по порядку величины совпадает с плотностью барионной и темной материи. Большинство физиков полагает, что темную энергию порождают квантовые флуктуации вакуума, которые вносят в нее и положительный, и отрицательный вклад. Согласно приблизительным оценкам, и те, и другие должны давать гигантские плотности темной энергии, примерно 10 118 ГэВ/см 3 . Но ее реальная величина неизмеримо меньше — на 123 порядка! Выходит, что разность двух исполинских чисел лишь чуть-чуть отличается от нуля, что выглядит весьма странным».
По мнению Александра Виленкина, не исключено, что это игра случая: «Возможно, что в других областях Космоса такие флуктуации дали совсем иные значения плотности темной энергии, обернувшиеся либо быстрым расширением пространства, либо катастрофическим сжатием.
В обоих случаях там не могли возникнуть галактики, звезды, планеты и, тем более, живые существа. Поэтому наблюдаемое значение плотности темной энергии, возможно, не имеет другого объяснения, кроме того аргумента, что при великом множестве прочих раскладов некому было бы его измерять».
Со второй половины 1960-х годов в науке доминирует концепция горячего рождения Вселенной в результате Большого взрыва, дополненная в 1980-х теорией космологической инфляции. С этого времени мало кто сомневался, что Вселенная эволюционирует в соответствии с математическими моделями, построенными в 1920—1930-х годах на базе общей теории относительности. Согласно этим моделям, пространство может быть либо плоским, евклидовым, либо иметь кривизну (отрицательную или положительную). В первом и втором случаях Вселенная обречена на вечное расширение и охлаждение, в третьем — на последующее сжатие к начальному сверхгорячему состоянию. Выбор конкретного сценария зависит от величины средней плотности космической материи, которую можно получить только из наблюдений.
Тут-то и возникла проблема. Со временем астрономы все больше и больше убеждались, что мы живем в плоской Вселенной. Такое мироздание лучше всего описывает космологическая модель, которую в 1932 году совместно построили Альберт Эйнштейн и голландский астроном Виллем де Ситтер. Согласно этой модели и результатам измерений постоянной Хаббла, возраст Вселенной получался около 10 млрд лет, а это заведомо меньше возраста древнейших звездных скоплений. С другой стороны, согласно тогдашним данным, во Вселенной явно недоставало материи, чтобы обеспечить ей плоскую геометрию. Что-то было не так, но что именно — непонятно.
Нобелевские премии 2011 года как раз и увенчали достижения двух коллективов, определявших расстояния до сверхновых звезд типа Ia, обладающих почти стабильной пиковой светимостью. Это исследование обещало уточнить как значение постоянной Хаббла, так и среднюю плотность космической материи. Первая группа, Supernova Cosmology Project, которую возглавлял Перлмуттер, приступила к работе в 1988 году. Вторая команда под руководством Шмидта, High-z Supernova Search Team, была собрана шестью годами позже. Эта группа измерила видимую яркость и красное смещение шестнадцати сверхновых, причем основную работу по анализу полученных данных выполнил Рисс. Группа Перлмуттера обработала аналогичную информацию по сорока двум сверхновым. Статья коллаборации High-z Supernova Search Team появилась в печати в сентябре 1998 года, статья команды Перлмуттера — в июне 1999-го.
Обе группы пришли к заключению, что от очень дальних сверхновых к нам приходит меньше света, нежели предписано моделью Эйнштейна — де Ситтера. Отсюда следует, что Вселенная расширяется быстрее, чем позволяет эта модель (и даже быстрее, чем если бы в космосе вообще не было гравитирующей материи!). Адам Рисс первым понял, что возникший парадокс можно объяснить, предположив, что в космическом пространстве действует не только тяготение, но и антигравитация. Эту возможность в свое время рассматривали классики космологии Эйнштейн, де Ситтер, Фридман и Леметр, но потом о ней благополучно забыли.
Американский физик-теоретик Майкл Тернер предложил назвать источник космической антигравитации темной энергией. В последующие годы результаты измерений спектра реликтового излучения позволили выяснить, что ее плотность почти втрое превосходит общую плотность обычной и темной материи и электромагнитного излучения, причем сумма всех этих плотностей дает именно столько, сколько нужно для плоской Вселенной. После Большого взрыва гравитирующая материя еще долго превалировала над темной энергией, и Вселенная расширялась с замедлением скорости. Однако плотность материи при этом уменьшалась, и примерно 5−6 млрд лет назад антигравитация победила. Так что исследования новых нобелевских лауреатов устранили возрастную аномалию Вселенной и обосновали ее евклидову геометрию.
Кристалл и не-кристалл
В номинации «химия» шведская Академия наук в 2011 году назвала всего одного лауреата — профессора Технологического института Израиля Дэна Шехтмана «за открытие квазикристаллов», сделанное 8 апреля 1982 года в лаборатории американского Национального института стандартов (NIST). В тот судьбоносный день Шехтман проводил электронное просвечивание затвердевшего при быстром охлаждении расплава 86% алюминия с 14% марганца. Полученные результаты настолько противоречили азам науки о кристаллах, что поначалу им практически никто не поверил, а Шехтмана просто уволили из NIST. Ему и троим его коллегам, помогавшим ему с интерпретацией данных, удалось опубликовать свои выводы лишь в ноябре 1984 года.
Сплав, которым занимался Шехтман, выглядел необычно, однако главный сюрприз принесла электронная микроскопия, показавшая группы из десяти светлых точек, лежащих на концентрических окружностях на равных угловых расстояниях друг от друга. Такая дифракционная картина позволяла предположить, что атомная решетка сплава не изменяется при повороте на 36 градусов. Однако в тогдашних учебниках по кристаллографии писали, что кристаллических структур с такой вращательной симметрией не бывает. В то время считали, что любой кристалл состоит из одинаковых элементарных ячеек, которые переходят друг в друга при дискретных параллельных сдвигах вдоль трех пространственных осей (не обязательно взаимно перпендикулярных). Еще в конце XIX века было показано, что подобные решетки воспроизводят себя лишь при повороте на углы, кратные 180, 120, 90 и 60 градусам, и ни на какие иные. Шехтман наблюдал и другие странные дифракционные картины, не укладывавшиеся в привычные рамки.
Вскоре после публикации работы Шехтмана и его соавторов появилась статья физиков-теоретиков из Пенсильванского университета Дона Левина и Пола Стейнхардта, в которой эти картины получили теоретическое объяснение. Оно заключалось в том, что решетка шехтмановского сплава складывается не из одной, а из двух или нескольких различных элементарных ячеек, размеры которых соотносятся как иррациональные числа. Поэтому параллельные переносы решетки описывают не периодические, а квазипериодические функции. Эта гипотеза оказалась исключительно плодотворной для понимания свойств подобных решеток, которые Левин и Стейнхардт назвали квазикристаллическими. Одно из ее следствий заключается в том, что обычные кристаллы — частный случай квазикристаллов. Она объясняет и наличие дальнего порядка в квазикристаллах, и их нестандартные вращательные симметрии.
Опоздавшая премия
«Шехтман получил премию совершенно заслуженно, — говорит профессор университета штата Нью-Йорк в Стони-Брук Артем Оганов, — хотя и не в той номинации: квазикристаллами все же занимаются физики и металлурги, но не химики.»
Более того, по мнению Оганова, «Шведская академия наук сильно опоздала с присуждением этой премии. Открытие Шехтмана сначала вызвало огромный интерес и стимулировало множество исследований, но за последние 15 лет в физике квазикристаллов практически почти не было новых прорывных результатов. Все крупные исследователи, которые в свое время ушли в эту область, уже занимаются совсем другими темами. Конечно, ситуация может измениться, но пока это не выглядит вероятным.»
Профессор Принстонского университета Пол Стейнхардт, известный и своими трудами по космологии, рассказал «ПМ», что в 1981 году заинтересовался переохлажденными жидкостями. Оказалось, что их молекулы на небольших расстояниях друг от друга выстраиваются в структуры с необычными вращательными симметриями. Стейнхардт предположил, что такие структуры в принципе могут распространяться и на куда большие расстояния, то есть формировать не ближний, а дальний порядок. К 1984 году он и Дон Левин на основе этой идеи пришли к концепции трехмерных квазикристаллов и теоретически вычислили их дифракционные свойства. Увидев только что опубликованную статью Шехтмана, они поняли, что описанные там дифракционные картины похожи на их модель. Они написали статью Quasicrystals: A New Class of Ordered Structures, которая вскоре появилась в том же журнале Physical Review Letters, что и работа Шехтмана.
Физические причины появления квазикристаллических структур до сих пор не выяснены, хотя моделей хватает, и порой весьма экзотических (например, квазикристалл можно математически представить как трехмерное сечение нормального кристалла, существующего в шестимерном пространстве!). Известны сотни стабильных и метастабильных квазикристаллических сплавов (на основе алюминия, никеля, меди, титана и ряда других металлов) с различными внутренними симметриями, однако причины их устойчивости или неустойчивости тоже пока неизвестны. Стоит отметить, что электронные спектры квазикристаллов отличаются от спектров обычных металлов, диэлектриков и полупроводников, вследствие чего эти сплавы имеют весьма специфические электрические и термические свойства.
Интересно, что квазикристаллы могут формироваться ив ходе геологических процессов: в 2008 году Стейнхардт и его коллеги обнаружили в Музее естественной истории Университета Флоренции найденный на юго-востоке Чукотки образец минерала хатыркита с квазикристаллическими вкраплениями. Исследования квазикристаллов сильно обогатили физику твердого тела, однако мало что дали технологии — пока их используют лишь для непригорающих покрытий сковородок и ножей электробритв. Впрочем, стоит запастись терпением.
Кандидат химических наук Ольга Белоконева.
В нынешнем году Нобелевская премия по физиологии и медицине присуждена Брюсу Бойтлеру и Жюлю Хоффманну за открытие механизмов активации врождённого иммунитета, и Ральфу Штайнману за открытие дендритных клеток и их роли в активации адаптивного иммунитета. Эти исследования называют революционными, поскольку открытие врождённого иммунитета в корне изменило представление о функционировании иммунной системы.
Брюс Бойтлер, Исследовательский институт Скриппса (США). Фото: www.nobelprize.org.
Жюль Хоффманн, Институт молекулярной и клеточной биологии, CNRS (Франция). Фото: www.nobelprize.org.
Ральф Штайнман, Рокфеллеровский университет (США). Фото: www.nobelprize.org.
Дендритные клетки как бы показывают T-клеткам их «врагов».
В природе существуют две линии защиты, два вида иммунитета. Первая и самая древняя - система врождённого иммунитета, которая нацелена на разрушение клеточной мембраны чужеродной клетки. Она присуща всем живым существам - от дрозофилы до человека. Если всё же какой-либо белковой молекуле-чужаку удалось прорваться сквозь «первую линию обороны», с ней расправляется «вторая линия» - адаптивный, или приобретённый, иммунитет.
Адаптивный иммунитет - это высшая форма защиты, которая присуща только позвоночным. Механизм приобретённого иммунитета очень тонко настроен и специфичен. Вкратце: при попадании в организм чужеродной белковой молекулы белые кровяные клетки (лейкоциты) начинают производить антитела - на каждый белок (антиген) вырабатывается своё определённое антитело. Сначала активируются так называемые T-клетки (T-лимфоциты), которые начинают производить активные вещества цитокины, запускающие синтез антител B-клетками (B-лимфоциты). Сила или слабость иммунной системы обычно оценивается по количеству именно B- и T-клеток, настолько они важны для защиты организма. Взаимодействие антиген - антитело очень сильное и очень специфическое. Когда антитела «садятся» на белки-антигены, находящиеся на поверхности вируса или бактерии, развитие инфекции в организме блокируется.
Процесс выработки антител запускается не сразу, у него есть определённый инкубационный период, зависящий от типа патогена. Зато, если уж процесс активации пошёл, как только та же самая инфекция попытается проникнуть в организм ещё раз, B-клетки моментально отреагируют выработкой антител, и инфекция будет уничтожена немедленно, не причинив никакого вреда. Именно поэтому на некоторые виды инфекций у человека вырабатывается иммунитет на всю оставшуюся жизнь.
А вот система врождённого иммунитета неспецифична и не обладает «долгосрочной памятью», поскольку реагирует на некие молекулярные структуры, присущие всем патогенным микроорганизмам. Эти структуры получили название «патоген-ассоциированные молекулярные образы» (pathogen-associated molecular patterns - PAMP). Такими PAMP служат молекулы, входящие в состав клеточной мембраны бактерий. Несмотря на химические различия, все эти структуры обладают следующими свойствами: они синтезируются только микроорганизмами (в клетках животных их нет, поэтому распознавание PAMP расценивается иммунной системой как сигнал к началу борьбы с чужаком); они характерны для целого ряда патогенов, а не только для одного; эти структуры являются важными для жизнедеятельности бактерии, поэтому в процессе эволюции они меняются очень медленно (иначе иммунная система просто не успевала бы настраивать распознавание). Если бактерии удаётся прорвать «первую линию обороны» и избежать уничтожения макрофагами или гранулоцитами, то в борьбу должна включиться система приобретённого иммунитета.
Каким образом система врождённого иммунитета подаёт знак системе приобретённого иммунитета на выработку специфических антител? Вот за решение этого ключевого вопроса иммунологии и присуждена Нобелевская премия 2011 года.
В 1973 году Ральф Штайнман открыл новый вид клеток, которые назвал дендритными, поскольку внешне они напоминали дендриты нейронов. Клетки обнаружились во всех тканях организма, которые соприкасались с внешней средой: в коже, лёгких, слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта. Сначала исследователь предположил (в ту пору это вызвало скептицизм многих учёных), а затем и доказал, что дендритные клетки служат посредниками между врождённым и приобретённым иммунитетом. То есть «первая линия обороны» подаёт через них сигнал, который активирует T-клетки и запускает каскад выработки антител B-клетками.
Как оказалось позже, дендритные клетки (так же как и макрофаги и эпителиальные клетки) имеют на клеточной поверхности специальные белковые комплексы - рецепторы. Гены, кодирующие эти рецепторы, аналогичны Toll-генам плодовой мушки дрозофилы (от нем. toll - сногсшибательный, безумный), играющим ключевую роль в эмбриогенезе. В 1996 году Жюль Хоффманн обнаружил, что у мушек с «выключенным» Toll-геном полностью отсутствовал иммунитет и они погибали от любой грибковой инфекции. Хоффманн предположил, что ген Toll важен не только для развития эмбриона, он ещё играет ключевую роль в иммунной системе. Как оказалось, этот ген кодирует специальные рецепторы, распознающие молекулы в структуре мембран бактериальных патогенов (PAMP), посылая биохимический сигнал на устранение «чужака». Их назвали «Toll-подобные рецепторы» (англ. Toll-like).
При взаимодействии РАМР с Toll-подобным рецептором на поверхности дендритной клетки появляются белки-антигены, которые и запускают адаптивный иммунный ответ T-клеток. У человека обнаружен десяток таких Toll-подобных рецепторов. Некоторые из них находятся на поверхности клеток, другие «плавают» в клеточной цитоплазме. Конечным результатом взаимодействия PAMP с этими рецепторами является активация T-клеток. На клеточном уровне происходит активация фагоцитов: они начинают продуцировать активные формы кислорода, а следовательно, более интенсивно переваривать «обрывки» клеточных стенок чужеродных бактерий.
В 1998 году Брюс Бойтлер изучал рецепторы бактериальных липополисахаридов (LPS) - молекул, в которых липид и сахар «сшиты» между собой. LPS - очень активные в иммунологическом отношении молекулы, они не просто стимулируют, а «суперстимулируют» иммунитет, в определённых условиях вызывая септический шок. Бойтлер пытался найти ген, отвечающий за эффекты LPS, и обнаружил, что мыши, нечувствительные к LPS, имеют мутацию в гене, очень похожем на Toll-ген мушки-дрозофилы. Toll-подобный рецептор случайно оказался тем самым неуловимым LPS-рецептором, то есть LPS взаимодействует с Toll-подобным рецептором, приводя к активации воспалительных процессов, вплоть до септического шока. Так выяснилось, что у мушек и мышей есть один и тот же механизм защиты от инфекции. «Зловредными» компонентами мембраны клеточных бактерий, которые и вызывали реакцию врождённого иммунитета, оказались липополисахариды - компоненты клеточной стенки грамотрицательных бактерий.
Открытие врождённого иммунитета привело к появлению новых подходов в профилактике и лечении заболеваний, в разработке новых вакцин и противоопухолевых препаратов.
Иммунная система позволяет нам существовать в мире, полном патогенных микроорганизмов вирусов, бактерий, грибов. Нобелевская премия по физиологии и медицине 2011 года вручена за открытия в области активации врожденного иммунитета (половину премии разделили Брюс Бётлер и Жюль Хоффман) и за изучение роли дендритных клеток в приобретенном иммунитете (вторая половина премии присуждена Ральфу Стайнману , к сожалению, скончавшемуся 30 сентября). Эти достижения не только дали понимание того, как слаженная работа врожденного и адаптивного иммунитета защищает организм, но и открыли новые перспективы в лечении инфекций, рака и воспалительных заболеваний.
Две линии иммунной обороны
Однако, обеспечивая необходимую защиту, иммунные механизмы скрывают и опасность: если «активационный барьер» слишком низок, иммунитет может активироваться собственными молекулами, что приводит к развитию аутоиммунных и воспалительных заболеваний.
Организация иммунной системы изучалась в течение XX века постепенно; в частности, нобелевскими премиями отмечены изучение строения антител и определение механизма распознавания Т-клетками инородных веществ. Однако только с работами Бётлера, Хоффмана и Стайнмана стали понятны механизмы, активирующие врожденный иммунитет и связывающие его с иммунитетом приобретенным.
Открытие сенсоров врожденного иммунитета
Пионерское открытие Жюля Хоффмана было сделано в 1996 году, когда он с коллегами исследовал, как дрозофила сопротивляется инфекциям . Они работали на линиях мух, мутантных по нескольким генам, включая ген Toll , участвующий в эмбриональном развитии (за открытие роли этого гена также вручена Нобелевская премия в 1995 году). Хоффман с коллегами открыли, что мухи с мутантным геном Toll погибали при заражении бактериями или грибами, в то время как «дикий тип» чувствовал себя вполне сносно. В результате их работ был сделан вывод, что продукт этого гена - Toll-рецептор - «чувствует» патогенные микроорганизмы и запускает механизмы врожденного иммунитета.
Брюс Бётлер с коллегами, со своей стороны, искали рецепторы, которые могли бы активироваться элементом клеточной стенки бактерий липополисахаридом (ЛПС), который при попадании в кровь вызывает септический шок (чрезмерная активация иммунной системы, грозящая смертью). В 1998 году они обнаружили, что мыши, не реагирующие на введение ЛПС, имели мутации в гене, гомологичном Toll у дрозофил. Продукт этого гена - Toll-подобный рецептор - и оказался искомым сенсором липополисахарида . Связывание ЛПС (обозначающее присутствие бактерий) активирует иммунитет и запускает воспаление, а чрезмерная концентрация ЛПС приводит к септическому шоку. Это открытие показало, что и членистоногие, и млекопитающие используют схожие стратегии противостояния бактериальным инвазиям.
Открытия Хоффмана и Бётлера фактически положили начало новой «горячей» области биологии: впоследствии было открыто более 10 Toll-подобных рецепторов, каждый распознающий свой «образ», характерный для разных групп микроорганизмов. Мутации в генах этих рецепторов увеличивают вероятность инфекционных заболеваний, а также хронических воспалительных болезней.
Схема работы иммунитета. Проникновение в тело человека патогенных микроорганизмов - бактерий, вирусов или грибов - активирует «две линии» иммунной реакции: врожденный иммунитет (останавливает инфекцию) и приобретенный иммунитет (выводит инфекцию из организма). Врожденный иммунитет: компоненты микроорганизмов, такие как липополисахарид, связываются с Toll-подобными рецепторами, находящимися на поверхности многих клеток организма. Это запускает врожденный иммунитет, активирующий воспалительную реакцию и уничтожающий «захватчиков». Приобретенный иммунитет: Дендритные клетки активируют T-лимфоциты, лежащие в основе каскада иммунных реакций, приводящих к синтезу антител и уничтожению патогенов и зараженных клеток.
Новый игрок в команде адаптивного иммунитета
Еще в 1973 году Ральф Стайнман открыл новый тип клеток иммунитета с длинными отростками, названный им дендритными клетками . Его предположение было - что эти клетки активируют T-лимфоциты, играющие ключевую роль в приобретенном иммунитете и иммунной памяти. Это предположение блестяще подтвердилось в клеточных экспериментах, где добавление дендритных клеток к популяции Т-лимфоцитов способствовало формированию иммунитета .
Дальнейшие работы Стайнмана и других исследователей были направлены на то, чтобы понять, как приобретенный иммунитет определяет, - надо ли реагировать на то или иное вещество, или можно этого не делать. Обнаружилось, что дендритные клетки воспринимают сигналы от системы врожденного иммунитета, и это управляет их способностью активировать T-клетки. Это позволяет нашему иммунитету прицельно бороться с патогенными микроорганизмами, «не обращая внимания» на молекулы нашего собственного тела.
Фундаментальные науки - медицине
Достижения нобелевских лауреатов 2011 года пролили свет на подробности работы систем врожденного и приобретенного иммунитета. Это знание легло в основу создания новых стратегий лечения многих болезней, - например, новых вакцин против инфекций и попыток «натравить» собственную иммунную систему на раковые опухоли. В дополнение к этому, стало понятно, почему организм иногда начинает атаковать свои собственные ткани, что приводит к воспалительным и аутоиммунным заболеваниям.
Горькая ирония
Как известно, Нобелевская премия не вручается посмертно. Однако этот год стал исключением: 30 сентября после продолжительной борьбы с раковой опухолью скончался Ральф Стайнман, - буквально за несколько дней до объявления лауреатов премии. Нобелевский комитет не знал об этом, и обнародовал свое решение 3 октября. Несмотря на этот печальный казус, решение менять не будут. Работы Стайнмана легли в основу терапии дендритными клетками - перспективного способа лечения воспалительных и онкологических заболеваний. К сожалению, самому ему оказалось суждено стать жертвой такого заболевания .
И снова мимо!..
- 1с предприятие 8.3 закрытие месяца. Как закрывать квартал начинающему бухгалтеру пошаговая инструкция. Настройка учетной политики организации
- Продажа ос в 1с 8.3 бухгалтерия. Как в «1с» отразить продажу основных средств и мнма. Продажа основного средства с восстановлением амортизационной премии
- Расчет и калькуляции себестоимости продукции Расчет себестоимости путем распределения расходов
- Самые счастливые люди на Земле: особенности и интересные факты